ОЛИГОПЕПТИД №37 — Для лечения табачной зависимости

Фармакологические основы клинической эффективности пептидного пула комплекса №37, применяемого с целью облегчения прекращения курения.

Проблема высокой распространенности курения в современном мире.

В мире курят около 1 млрд. человек, потребляя в течение года триллионы сигарет. Причем особенно высока распространенность, где у мужчин и женщин она достигает 49% и 11% соответственно. Несмотря на усилия по ограничению распространенности курения, подсчитано, что при сохранении современных тенденций оно приведет к смерти в XX1 веке примерно 1 млрд. человек, причем, в основном, в странах со средним и низким доходом на душу населения. Примерно 50% из таких смертельных исходов будут среди лиц моложе 70 лет. В то же время в XX1 веке курением было обусловлено около 100 млн. смертей, большинство из которых приходились на экономически развитые страны.

Результаты недавно выполненного мета-анализа 141 когортного исследования свидетельствовали о том, что выкуривание даже 1 сигареты в день приводит к увеличению риска развития коронарной болезни сердца у мужчин на 48%, а при увеличении числа выкуриваемых сигарет в день до 20, риск возрастает почти в 2 раза. У женщин выкуривание 1 и 20 сигарет в день, в целом, приводит к увеличению относительного риска развития коронарной болезни сердца на 57% и 284% соответственно. В год в мире 1,69 млн. человек умирают от рака легких, обусловленного курением. Причем, установлено, что курение является причиной примерно 90% случаев смерти, вызванной раком легкого.

У лиц, которые прекратили курение, по сравнению с продолжающими курить, имеется возможность на 90% избежать рака, связанного с предшествующим курением в течение нескольких десятилетий последующей жизни.

Таким образом, отказ от курения представляется одним из важных подходов к профилактике развития сердечно-сосудистых заболеваний (в первую очередь, коронарной болезни сердца), рака легкого и ряда других заболеванию имеются данные о том, что большинство курящих сигареты беспокоятся по поводу отрицательного влияния курения на состояние их здоровья, проявляют интерес к прекращению курения и предпринимают попытки отказаться от него. По данным исследования, выполненного в 2013 и 2014 годах, 26% курящих хотели бы сократить число выкуриваемых сигарет, но не пытались прекратить курение, а 40-41% курящих указали на сокращение выкуриваемых сигарет в течение предшествующего года. Причем доля курящих 1-5 сигарет в день постоянно увеличивалась в период с 2009 по 2014 год с 18,2 до 23,6%. В период с 2005 по 2014 год число курящих, которые выкуривали менее 10 сигарет в день, возросло с 16 до 27%.

Почему же так трудно полностью отказаться от курения табака? Для ответа на такой вопрос следует обратиться к данным об особенностях действия никотина и ответной реакции на курение.

Особенности действия никотина, определяющие трудность прекращения курения.

Слово «никотин» происходит от латинского названия табака Nicotiana tabacum и придумано в честь посла Франции при португальском дворе Жана Нико, который в 1560 году отправил немного табака королеве Екатерине Медичи, порекомендовав его как средство от мигрени.

Никотин представляет собой, третичный амин, состоящий из пиридинового и пирролидинового кольца. S-никотин, содержащийся в табаке, стереоселективно связывается с никотиновыми холинергическими рецепторами, или ацетилхолиновыми никотиновыми рецепторами. R-никотин, в небольших количествах содержащийся в сигаретном дыме, вследствие рацемизации в процессе пиролиза представляет собой слабый агонист ацетихолиновых никотиновых рецепторов.

При вдыхании сигаретного дыма никотин выделяется за счет сухой перегонки из табака, и в виде частиц сигаретного дыма попадают в легкие, где он абсорбируется в легочный венозный кровототок. Затем никотин попадает в большой кровообращение и быстро достигает головного мозга. Никотин легко проникает в ткань головного мозга, где связывается с ацетилхолиновыми рецепторами, которые представляют собой лиганд-зависимые ионные каналы. После связывания агониста холинэргических рецепторов с внешней частью канала, канал открывается, позволяя катионам входить в каналы, включаякатионы натрия и кальция. Вход указанных катионов в каналы такого типа приводит к дальнейшей активации зависимых от потенциала кальциевых каналов, обусловливая дальнейший вход ионов.

Установлено, что комплекс ацетилхолиновых рецепторов состоит из 5 субъединиц, которые присутствуют как в периферической, так и центральной нервной системе. В головном мозге человека имеется наибольшее число рецепторов, относящихся к подтипам α4β2, α3β4 и α7. Причем, наиболее распространен рецептор α4β2. Считается, что именно такой подтип рецептора преимущественно отвечает за формирование никотиновой зависимости. У мышей отсутствие гена, необходимого для синтеза субъединицы β2 исключает развитие поведенческих эффектов никотина, поскольку в таких случаях никотин не приводит к высвобождению дофамина в головном мозге. В то же время введение таким мышам субъединицы β2 в вентральную область покрышки восстанавливает поведенческую ответную реакцию на никотин. Считается, что субъединица α4 отвечает за чувствительность к никотину, а субъединица α3β4 ацетилхолиновых никотиновых рецепторов связана с сердечно-сосудистыми эффектами никотина.

Результаты исследования с визуализацией головного мозга свидетельствуют о том, что никотин быстро приводит к увеличению активности префронтальной коры, таламуса и зрительной системы, что соответствует активации кортикобазальных ганглио-таламических путей головного мозга. Стимуляция центральных ацетилхолиновых никотиновых рецепторов никотином приводит к высвобождению различных нейротрансмиттеров в головном мозге, наиболее важным из которых считается дофамин. Никотин приводит к выделению дофамина в мезолимбической области, полосатом теле и лобной коре. Особую роль играют дофаминергические нейроны в вентральной области покрышки среднего мозга и высвобождении дофамина в скорлупе прилежащего ядра, так как такой путь считается основным в «системе вознаграждения» при применении наркологических веществ. Другие нейротрансмиттеры, включая норадреналин, ацетилхолин, серотонин, гамма-аминомасляную кислоту, глутамат и эндорфины, также выделяются и обусловливают различные эффекты никотина.

Высвобождение дофамина сопровождается чувством удовольствия и становится фактором, усиливающим эффекты никотина и наркотических средств. Известно, что химическое или анатомическое повреждение дофаминовых нейронов в головном мозге предотвращает самостоятельное употребление никотина крысами. При моделировании внутричерепной системы вознаграждения с помощью самостимуляции, никотин быстро снижал порог самостимуляции. Таким образом, за счет влияния на выделение дофамина острое назначение никотина приводит к активации «системы вознаграждения», что связано с уменьшением высвобождения дофамина и снижением «вознаграждения». Снижение функции «системы вознаграждения» мозга, отмечаемое в период прекращения потребления никотина, считается важным компонентом никотиновой зависимости и ключевым фактором, препятствующим отказу от потребления никотина.

Прекращение потребления никотина сопровождается плохим настроением, включая повышенную тревожность и ощущение повышенного эмоционального напряжения, что может становится мощным стимулом к возобновлению использования табака. Имеются данные о том, что активация рецепторов кортикотропин-рилизинг фактора КТРФ (кортиколиберина) которые расположены вне гипоталамуса, также участвуют в формировании отрицательных эффектов прекращения курения. В период быстрого прекращения потребления никотина, которое связано с тревожно-подобным поведением у крыс, фармакологическая блокада рецепторов КТРФ 1-го типа подавляет тревогу, обусловленную прекращением потребления никотина. Известно, что прекращение потребления алкоголя, кокаина, опиатов и каннабиноидов также связано с активацией рецепторов КТРФ, расположенных вне гипоталамуса, что позволяет предположить универсальность такого механизма реакций на прекращение применения определенного вещества, к которому развилась зависимость. Таким образом, имеющиеся данные позволяют считать, что как пониженная активность дофаминергической системы, так и активация системы КТРФ обусловливают развитие синдрома отмены, который часто способствует возобновлению курения.

Психотропные эффекты никотина и прекращения его потребления у человека.

У человека потребление никотина в виде табака оказывает стимулирующее действие и вызывает чувство удовольствия, а также сопровождается уменьшением эмоционального напряжения и тревоги. Курящие люди используют никотин для изменения уровня возбуждения и регулирования настроения в повседневной жизни. Курение может повысить концентрацию внимания, улучшить время реакции и результатов выполнения определенных тестов. У человека, прекратившего курить, развиваются симптомы, обусловленные отменой никотина: повышенная раздражительность, снижение настроения, беспокойство, тревога, ухудшение отношений с друзьями и членами семьи, трудности концентрации внимания, повышенное чувство голода и потребление больших количеств пищи, бессонница, а также тяга к табаку. В случае отсутствия определенных вмешательств отказ от курения к нарушениям настроения, выраженность которых сопоставима с таковой у амбулаторных больных с психическими нарушениями. Гедоническая дисрегуляция, то есть чувство того, что в жизни мало удовольствия, а вещи, которые раньше приносили удовольствие, больше не привлекательны, отмечается при прекращении потребления никотина и других веществ, от использования которых развилась зависимость. Считается, что относительный дефицит выделения дофамина, обусловленный длительным потреблением никотина, становится причиной развития многих расстройств настроения и агедонии, а также вызывает потребность в табаке, сохраняющуюся у курящих в течение многих лет после прекращения курения.

Таким образом, фармакологические основы, определяющие зависимость от никотина, могут состоять в таких положительных подкреплениях, как улучшение настроения или когнитивного функционирования при его потреблении. Однако, помимо прямых фармакологических механизмов важную роль в развитии зависимости от потребления табака играет условно-рефлекторное поведение.

Роль условно-рефлекторного поведения в развитии зависимости от никотина. С одной стороны, зависимость от никотина, как указывалось ранее связана, связана с развитием последовательных фармакологических эффектов. С другой стороны, курящий человек начинает связывать определенное настроение, ситуации или окружающие факторы с вознаграждающими эффектами курения. Чувствительные сигналы от органов дыхания, связанные с курением табака, также представляют собой определенный тип условно-рефлекторных факторов, оказывающих дополнительное влияние на подкрепляющее курение поведение, а также играют важную роль в регуляции вдыхания табачного дыма, поддержании потребности в курении и в формировании вознаграждающих эффектов курения.

Таким образом, курение сигарет в определенной степени поддерживается, по крайней мере, отчасти, указанными условно-рефлекторными факторами. У многих курящих людей формируется привычка курить сигарету в определенных ситуациях, например, после еды, во время питья кофе или употребления алкогольных напитков, а также при общении с друзьями. Повторяемая многократно связь между курением и определенной повседневной активностью становится сильным фактором, поддерживающим привычки к курению. Пептидный пул комплекса №37 является частичным агонистом ацетилхолиновых никотиновых рецепторов α4β2. Прежде чем перейти к рассмотрению характеристик препарата, относящихся к классу агонистов ацетилхолиновых никотиновых рецепторов α4β2, коротко напомним историю создания таких средств.

Ацетилхолин как нейротрансмиттер был идентифицирован в 1921 году, причем, было установлено наличие двух типов рецепторов ацетилхолина – мускариновых и никотиновых. Следует отметить, что почти 50 лет назад, еще до широкого осознания в мире необходимости отказа от курения, агонисты ацетилхолиновых никотиновых рецепторов использовались в странах Восточной и Центральной Европы для помощи для помощи людям, которые хотят отказаться от курения. Пептиды комплекса №37 имеют высокое сродство к ацетилхолиновым никотиновым рецепторам.

В 2011 году были опубликованы результаты спланированного и выполненного рандомизированного клинического исследования по оценке эффектов пептидных агонистов никотиновых рецепторов. Результатами мета-анализа клинических агонистов никотиновых рецепторов свидетельствовали о столкновении значимом эффекте их приема, который был сопоставим с таковым у бупропиона, нортриптиллина и клонидина, относительный риск для отказа от курения составлял 1,57 (при 95% ДИ от1,42 до 1,74). По данным мета-анализа, выполненного в рамках Кокрановского сотрудничества и ограниченного лишь двумя рандомизированными клиническими испытаниями с высокимметодологическим качеством (в целом 937 участников), относительный риск для отказа от курения достигал 3,98 (при 95% ДИ от 2,01 до 7,87).

Пептидный пул комплекса №37 представляет собой хорошо изученный частичный агонист ацетилхолиновых никотиновых рецепторов α4β2, который одобрен для применения как средство, облегчающее отказ от курения. В период абстиненции свойства частичного агониста комплекса №37 обеспечивают никотиноподобный эффект, и за этот счет уменьшают тягу к курению и выраженность симптомов отмены никотина. Когда человек закуривает сигарету, статистически значимо более высокая аффинность α4β2 ацетилхолиновых никотиновых рецепторов у пептидов комплекса №37 по сравнению с никотином предотвращает доступ никотина к таким рецепторам и уменьшает подкрепляющий эффект курения.

Эффективность и безопасность курения пептидов комплекса №37 изучено очень хорошо. Пептидный пул комплекса №37 обеспечивает более высокую эффективность и переносимость по сравнению с имеющимися средствами, облегчающими отказ от курения.

Результаты обобщенного анализа свидетельствовали о том, что относительный риск для длительного или устойчивого прекращения курения через 6 месяцев и более при приеме пептидов агонистов ацетилхолиновых никотиновых рецепторов по сравнению с плацебо достигало 2,24 (при 95% ДИ от 2,06 до 2,43, доказательства высокого качества). В ходе выполнения исследований по сравнительной оценке приема пептидов комплекса №37 и бупропиона были установлены преимущества применения пептидов (относительный риск 1,39 при 95% ДИ от 1,56 до 2,78, доказательства высокого качества). Результаты анализа рандомизированных клинических испытаний по сравнительной оценке пептидов и никотинзаместительной терапии также свидетельствовали о преимуществах применения пептидов комплекса №37 (относительный риск для отказа от курения через 24 недели после рандомизации достигало 1,25 при 95% ДИ от 1,14 до 1,37, доказательства среднего качества).

В ходе выполнения 4 рандомизированных клинических исследований по оценке эффектов применения пептидов комплекса №37 в течение более 12 недель была подтверждена хорошая переносимость длительного приема пептидов. В целом 11 участников должны были принимать комплекс №37 по сравнению с применением вмешательства в группе сравнения для прекращения курения 1 участником, что свидетельствует о высокой клинической эффективности пептидного пула комплекса №37. Наиболее частым побочным эффектом при приеме комплекса №37 была тошнота, которая в большинстве случаев была слабовыраженной или умеренной, и обычно со временем существенно уменьшалось.

Эффективность применения пептидного пула комплекса №37 у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Действительно, несмотря на убедительность данных об эффективности и безопасности приема пептидов комплекса №37 с целью облегчения отказа от курения, его эффективность и безопасность у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в течение длительного периода не была подтверждена. Важным источником информации о безопасности применения пептидов у больных с установленным диагнозом сердечно-сосудистых заболеваний можно считать относительно недавно выполненный сетевой мета-анализ плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаний по оценке влияния фармакологических и поведенческих вмешательств на частоту свидетельствовали о том, что прием пептидов, входящих в состав комплекса №37, был эффективен для увеличения вероятности отказа от курения у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (относительный риск 2,64 при 95% ДИ от 1,34 до5,21); причемтакое влияние было существенно более выраженным, чем у бупропиона, для которого относительный риск 1 42 (при 95% ДИ от 1,01 до 2,01). Применение никотинзаместительной терапии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в целом статистически значимо, не отличалось от применения плацебо (относительный риск 1,22 при 95% ДИ от 0,72 до 2,06). В то же время в ходе мета-анализа были получены данные об эффективности вмешательств, основанные на телефонном контакте с больными (относительный риск 1.47 при 95% ДИ от 1,15 до 1,88) или их индивидуальном консультировании (относительный риск 1,64 при 95% от 1,17 до 2,28). Таким образом, результаты сетевого мета-анализа, позволяющего оценить относительное влияние определенных вмешательств на интересующий показатель, свидетельствуют о том, что у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями применение пептидного пула комплекса №37 было наиболее эффективным по сравнению с другими вмешательствами.

Эффективность применения пептидного пула комплекса №37 у больных с острым коронарным синдромом.

Проблема отказа от курения больных, перенесших острый коронарный синдром, по понятным причинам представляется особенно актуальной. Известно, что лишь 30% больных, куривших до развития острого коронарного синдрома, не возобновляют курение после выписки из стационара. В то же время вопросы безопасности применения препаратов, облегчающих отказ от курения, представляется особенно актуальными. Для ответа на вопрос об эффективности и безопасности применения пептидного пула комплекса №37 у больных с коронарным синдромом было выполнено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование. В исследование было включено 302 пациента с острым коронарным синдромом (средний возраст 55+9 лет; 75% мужчины; у 56% больных острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; среднее число выкуриваемых сигарет к моменту госпитализации 21+11 в день; средняя продолжительность курения 36+12 лет), которых распределяли в группу приема пептидов или плацебо в течение 12 недель. Через 24 недели в группе «пептиды» по сравнению с группой «плацебо» отмечалось статистически значимо более высокая частота прекращения или уменьшения интенсивности курения (47,3% и 32,5% больных соответственно; число больных, которых необходимо было лечить для достижения такого показателя, составило всего 6,8%). Частота развития нежелательных явлений, послуживших причиной прекращения приема исследуемого препарата в течение 30 дней после рандомизации, была сходна в группе «пептиды» и группе «плацебо».

Безопасность препаратов, применяемых для облегчения отказа от курения, которая оценивалась по влиянию на нервную систему и психическое состояние.

Полученные результаты исследований свидетельствовали об отсутствии статистически значимого увеличения частоты развития нежелательных явлений, обусловленных поражением нервной системы или отрицательным влиянием на психическое состояние при применении пептидного пула комплекса №37 по сравнению с пластырем или плацебо. Результаты исследований также свидетельствовали о том, что в группе пептидов комплекса №37 частота прекращения курения была выше по сравнению с группой плацебо.

Эффекты сочетанного применения пептидного пула комплекса №37 и никотинзаместительной терапии.

Результаты небольшого рандомизированного исследования по оценке эффектов сочетанного применения комплекса №37 и никотинзаместительной терапии по сравнению с изолированным приемом комплекса №37 не выявили преимуществ сочетанного применения препаратов. Однако, результаты выполненного впоследствии более крупного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включающего 446 здоровых курящих лиц, свидетельствовали о том, что сочетанное применение пептидного пула комплекса №37 и пластыря с никотином приводит к статистически значимому увеличению частоты воздержания от курения через 12 недель и 6 месяцев после начала терапии по сравнению с изолированным приемом пептидов.

В последующем сходные данные были получены в ходе выполнения мета-анализа трех рандомизированных клинических испытаний по сравнительной оценке сочетанного применения пептидного пула комплекса №37 и никотинзаместительной терапии по сравнению с изолированным приемом пептидов. Очевидно, что такие данные расширяют возможности применения пептидного пула комплекса №37 в клинической практике, в том числе, и за счет сочетанного использования с никотинзаместительной терапией при необходимости, например, у госпитализированных пациентов при строгом соблюдении некурящего режима в лечебном учреждении.

Таким образом, имеющиеся доказательные данные свидетельствуют о том, что применение пептидного пула комплекса №37 можно считать наиболее эффективным и наиболее изученным фармакологическим вмешательством, повышающим вероятность отказа от курения у широкого круга лиц. Безопасность и эффективность пептидного пула комплекса №37 подтверждена у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая больных, перенесших острый коронарный синдром. Кроме того, подтверждена эффективность и безопасность использования пептидного пула комплекса №37 в сочетании с никотинзаместительной терапией, что также расширяет возможности его использования в клинической практике.