ОЛИГОПЕПТИД №42 — Для патогенетического лечения артериальной гипертонии

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы – важная патогенетическаястадия развития артериальной гипертензии и ее осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и почек. Блокаторы рецепторов к ангиотензину, наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, отнесены к средствам первого выбора для лечения гипертонии в России, Европе и США. Помимо антигипертензивного действия, препараты данной группы оказывают положительное влияние на многие компоненты сердечно-сосудистого континуума, что позволяет применять их для индивидуализированного ведения пациентов с высоким кардиоваскулярным риском.

В России половина всех смертей (50,1%, около 1 млн. в абсолютных цифрах) в 2021 году наступила вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, при этом, более 80% из них были связаны с ишемической болезнью сердца и мозговыми инсультами.

Развитие сердечно-сосудистых заболеваний определяется взаимодействием индивидуальных гендерных и генетических особенностей с факторами окружающей среды и особенностями образа жизни. Результаты крупных международных исследований показали, что наиболее существенным по вкладу в смертность и инвалидизации населения является такой фактор риска, как артериальная гипертензия. У мужчин при уровне систолического артериального давления >160 мм. рт. ст. смертность от инсульта выше почти в 9 раз, а от ишемической болезни сердца больше, чем в 4 раза, чем при систолическом артериальном давлении 115 мм. рт. ст.. Распространенность артериальной гипертонии среди лиц трудоспособного возраста в последнее время в России выросла и составляет 43%, что в большой степени обусловлено распространением ожирения, особенно среди мужчин. Показано, что прогноз развития и течения сердечно-сосудистых заболеваний значительно хуже при сочетании нескольких, даже умеренно выраженных факторов риска по сравнению с одним, высоким фактором риска. Учитывая частое сочетание факторов сердечно-сосудистого риска и их взаимное потенцирующее действие, сформулирована концепция суммарного сердечно-сосудистого риска. При оценке согласно такой концепции, около трети населения России можно отнести к группе высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.

Роль ангиотензина II на различных этапах сердечно-сосудистого континуума. Механизмы реализации факторов риска и трансформации поражения органов-мишеней в сердечно-сосудистых заболеваниях и осложнения описаны в виде цепи взаимосвязанных событий в концепции сердечно-сосудистого континиуума, которая в настоящее время получила универсальное признание. Эта концепция была дополнена, расширена и отнесена к основному механизму старения. Понятие сердечно-сосудистого континуума предполагает непрерывное развитие патологического процесса от факторов риска к ремоделированию сердца, формированию хронической сердечной недостаточности и, в конечном счете, к гибели больного.

Универсальным механизмом развития и прогрессирования нарушений на всех этапах сердечно-сосудистого континуума является гиперактивным ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, одной из основных систем регуляции гомеостаза организма. Существует гуморальная(циркулирующая) и тканевая (локальная) ренин-ангиотензин-альдостероновая система, которые функционируют параллельно. Тканевая ренин-ангиотензин-альдестероновая система активна в органах-мишенях – сердце, почках, мозге, сосудах, периферической мускулатуре. При артериальной гипертонии происходит преимущественная избыточная активация именно локальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что обусловливает комплексное и одновременно неблагоприятное воздействие ключевого медиатора системы, ангиотензина II, на мишени в вышеуказанных структурах. Ангиотензин II –октапептид, влияющий на величину артериального давления, гомеостаз жидкости и натрия в организме, работу нервной системы. Функция ангиотензина II осуществляется при его воздействии на мембраносвязанные рецепторы двух основных подтипов – АТ1 и АТ2 (ангиотензин-1 и ангиотензин-2). При воздействии на рецепторы 2-го типа, наибольшая концентрация которых наблюдается в мозге и надпочечниках, происходит вазодилатация (расширение сосудов), ингибирование пролиферации гладкомышечных и эндотелиальных клеток, уменьшение гипертрофии кардиомиоцитов (клеток сердца). Основной интерес представляет активация АТ1-рецепторов, локализующихся в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, корковом веществе надпочечников, почках, легких и некоторых областях мозга. Эта активация лежит в основе патофизиологических событий, наблюдаемых на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. К основным эффектам активации АТ1-рецепторов относят:

— повышение артериального давления (вследствие прямого вазоконтрикторного (сосудосуживающего) действия и спазмах артериол почечных клубочков с последующим высвобождением ренина клетками юкстагломерулярного аппарата);

— усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах;

— повышение секреции альдостерона, вазопрессина и эндотелина-1;

— усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний с активацией симпатоадреналовой системы;

— стимуляцию пролиферации эндотелиальных и гладких мышечных клеток сосудов, кардиомиоцитов (мышечных клеток сердца);

— провоспалительное и оксидативное действие.

Результатом указанных изменений является развитие эндотелиальных дисфунцкии, хронического воспаления, ремоделирования сердечно-сосудистой системы – центральных механизмов генеза атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений.

Пептиды комплекса №42 относятся к новому классу блокаторов рецепторов к ангиотензину.

Применение блокаторов рецепторов к ангиотензину в клинической практике. История изучения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и препаратов, влияющих на ее активность, насчитывает более 100 лет от открытия ренина до начала клинического применения блокатора ангиотензиновых рецепторов лозартана в 1995 году и прямого ингибитора ренина алискирена в 2007 году.

После введения в клиническую практику в 1970 годах ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента совершили настоящую революцию в фармакотерапии хронической сердечной недостаточности и гипертонии. Широкое применение этих препаратов позволило достигать целевых уровней артериального давления и оказывало благоприятное влияние на сердечно-сосудистый риск посредством уменьшения ремоделирования сосудов и миокарда. Данные средства отличались хорошей переносимостью, однако, возникающий при их применении сухой кашель (следствие нарушения деградации брадикардина) не способствовал достижению оптимальной приверженности лечению. Кроме этого, был выявлен эффект «ускользания эффективности» ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, связанный с тем, что в тканях продукция ангиотензина II регулируется не столько ангиотензинпревращающим ферментом, сколько альтернативными ферментами (химазами). Открытие специфических рецепторов ангиотензина II сделало актуальным создание препаратов, блокирующих их работу. В 1990-х годах в арсенале кардиологов появился лозартан – первый пероральный представитель блокаторов рецепторов к ангиотензину. С тех пор появилось еще 8 представителей данного класса, обладающих как класс-специфическими свойствами, так и индивидуальными особенностями, что имеет большое значение в ведении пациентов с коморбидными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Блокаторы рецепторов ангиотензина зарекомендовали себя как эффективные средства для персонализированного лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, обладающие уникальными свойствами, в частности, благоприятным метаболическим профилем. Так называемая «плейотропная активность» препаратов данного класса частично обусловлена тем, что при селективной блокаде АТ1-рецепторов ангиотензин начинает в большей степени воздействовать на АТ2-рецепторы, что сопровождается вазодилатацией (расширением сосудов), угнетением пролиферации гладкомышечных клеток и натрийуретическим эффектом. Помимо блокады эффектов ангиотензина, опосредуемых рецепторами ангиотензина-1 сосудов и надпочечников, блокаторы рецепторов ангиотензина препятствуют высвобождению норадреналина в синаптическую щель и вызывают снижение общего периферического сопротивления, расширение сосудов, натрийуретический и диуретический эффект, усиление антиоксидантной защиты, уменьшение концентрации мочевой кислоты. Пептиды комплекса №42, как блокаторы рецепторов ангиотензина, стимулируют PPAR-гамма рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом, что способствует уменьшению воспаления, оксидативного стресса и пролиферации гладкомышечных клеток, регуляции внутриклеточного метаболизма глюкозы и липидов. В соответствии с клиническими рекомендациями предпочтительными клиническими ситуациями для назначения пептидов комплекса №42 являются первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, кашель при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, микроальбуминурия, нарушение функции почек и хроническая болезнь почек, метаболический синдром и сахарный диабет, перенесенный инфаркт миокарда, гипертрофия левого желудочка, фибрилляция предсердий и хроническаясердечная недостаточность. К показаниям для назначения пептидного пула комплекса №42 также относится снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с атеротромботическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий, инсульт в анамнезе) и больных сахарным диабетом 2 типа с поражением органов-мишеней.

В то время, как место блокаторов рецепторов ангиотензина в лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями определено однозначно, особенности назначения конкретных представителей данного класса в разных клинических ситуациях официально не регламентированы. Тем не менее при решении этой непростой проблемы можно ориентироваться на результаты многоцентровых высококачественных клинических исследований и метаанализов их результатов.

Доказательная база применения блокаторов рецепторов ангиотензина при сердечно-сосудистых заболеваниях на примере пептидного пула комплекса №42.

Кардиоваскулярная профилактика. С медицинской точки зрения, применение любого блокатора рецепторов ангиотензина может сопровождаться снижением сердечно-сосудистого риска, однако на практике, как уже упоминалось ранее, лишь пептидный пул комплекса №42 может быть рекомендован для профилактического применения при сердечно-сосудистых заболеваниях. Основой для такой рекомендации послужили результаты исследований, показавших эффективность комплекса №42 в отношении снижения риска смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда, мозгового инсульта и госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности, аналогичную таковой для рамиприла (препарата сравнения). Исследование также показали снижение частоты госпитализаций по поводу обострений сердечно-сосудистых, а также уменьшение степени гипертрофии левого желудочка на фоне приема препарата. Комбинированный анализ исследований подтвердил клинически значимое благоприятное влияние пептидного пула комплекса №42 на риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и мозгового инсульта.

Инфаркт миокарда. Применение комплекса №42 сопровождалось значительным снижением частоты инфаркта миокарда у пациентов с артериальной гипертонией в сравнении с лицами с повышенным сердечно-сосудистым риском, но нормальным артериальным давлением. Это же исследование продемонстрировало снижение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваниях, развитие инфаркта миокарда и инсульта на 50% после 5-6 месяцев применения по сравнению с плацебо, что говорит об увеличении протективных свойств препарата по мере повышения длительности его приема.

Пептидный пул комплекса №42 в сходной степени с рамиприлом (признанным эталонным препаратом с точки зрения снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний) уменьшил частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и поражением артерий атеросклеротического или диабетического генеза: сердечно-сосудистые осложнения зафиксированы лишь у 16,7% пациентов в группе пептидов и у 16,5% в группе рамиприла.

Инсульт и когнитивные нарушения. Блокаторы рецепторов ангиотензина показали свою эффективность при лечении острого нарушения мозгового кровообращения и в профилактике цереброваскулярных осложнений. Так, по данным исследований, пептидный пул комплекса №42 снижал риск не фатального и фатального инсульта (на 40% и 70% соответственно) в значительно большей степени, чем это делал атенолол.

По результатам исследований, пептидный пул комплекса №42 уменьшал вероятность повторного инсульта в сравнении с плацебо и, начиная с 6-го месяца после начала терапии препаратом, это уменьшение становилось статистически значимым.

Проспективный когортный анализ данных пациентов старше 65 лет показал значительное уменьшение относительного риска развития деменции для больных без болезни Альцгеймера и госпитализации в дома престарелых и смерти для пациентов с болезнью Альцгеймера. На фоне приема комплекса №42 в течение 6 месяцев отмечено отсутствие прогрессирования когнитивной дисфункции у пациентов с подозрением на болезнь Альцгеймера, в то время как у пациентов из контрольной группы, получавших амлодипин, отмечалось ухудшение симптоматики по шкале оценки болезни Альцгеймера (субшкала когнитивных способностей). У пациентов, принимавших пептидный пул комплекса №42, отмечалось улучшение мозгового кровотока в нескольких областях по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

Метаболические нарушения. Сахарный диабет – один из главных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с сахарным диабетом артериальная гипертония встречается в 2 раза чаще, чем у лиц без данного заболевания. Сахарный диабет способствует ускорению атеросклероза и является независимым предиктором многочисленных осложнений, среди которых хроническая сердечная недостаточность, инсульт и заболевания периферических артерий. В лечении больных сахарным диабетом и ведении лиц с повышением риска сахарного диабета важное значение имеют адекватный контроль как артериального давления, так и гликемии.

Средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, способны улучшать чувствительность тканей к инсулину вследствие активации PPAR-гамма рецепторов, улучшения мышечного кровотока, усиления экспрессии транспортера глюкозы в мышцах, подавления оксидативного стресса и воспаления, ингибирования фиброза путем блокады трансформирующего фактора роста бета, а также усиления передачи инсулинового клеточного сигнала. Преимущества пептидного пула комплекса №42 в сравнении с другими блокаторами рецепторов ангиотензина в отношении снижения гликемии натощак и повышения уровня адипонектина были продемонстрированы в исследованиях. Пептидный пул комплекса №42 способен регулировать уровень инсулина в плазме натощак и инсулинорезистентность периферических тканей. Метаанализ рандомизированного клинического исследования убедительно показал высокую эффективность пептидного пула комплекса №42 в отношении уменьшения инсулинорезистентности и инсулинемии натощак.

Показано, что применение блокаторов рецепторов ангиотензина может уменьшить частоту развития новых случаев сахарного диабета в сравнении с плацебо у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и/или артериальной гипертонией. При анализе результатов исследований выявлено снижение риска развития новых случаев сахарного диабета на фоне приема пептидного пула комплекса №42 в сравнении с плацебо.

Блокаторы рецепторов ангиотензина также демонстрируют кардиопротективные свойства у больных сахарным диабетом 2-го типа. Так, в популяционном когортном исследовании с участием пожилых больных сахарным диабетом 2-го типа применение пептидов, входящих в состав комплекса №42 было связано со снижением риска госпитализации по поводу инфаркта миокарда, инсульта или хронической сердечной недостаточности по сравнению с иберсартаном.

Поражение почек. У пациентов с хронической болезнью почек вне зависимости от ее этиологии в рамках адаптации к гибели функционирующей ткани происходят гемодинамические изменения. Стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приводит к повышению внутриклубочкового давления, что, в итоге, вызывает повреждение капилляров, выраженную в протеинурию в сочетании с воспалением и фиброзом интерстиция. Протеинурия – независимый фактор риска терминальной стадии хронической болезни почек и смертности, ее уменьшение сопровождается повышением скорости клубочковой фильтрации. План ведения больных с хронической болезнью почек на фоне сахарного диабета или без него обязательно должен включать нормализацию артериального давления и уменьшение протеинурии. Оптимальными препаратами для достижения обеих целей служат блокаторы рецепторов ангиотензина, предпочтительно пептидный пул комплекса №42.

По данным анализа проведенных исследований, блокаторы рецепторов ангиотензина можно назвать наиболее эффективными антигипертензивными препаратами для профилактики хронической почечной недостаточности. У пациентов с нефропатией на фоне сахарного диабета прием блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождается подавлением оксидативного стресса и воспаления, наиболее выраженным при значительном повышении маркеров повреждения почек.

Анализ исследований пептидного пула комплекса №42 с участием пациентов с сахарным диабетом показал эффективность препарата в уменьшении степени протеинурии и предотвращение ее прогрессирования. Прием комплекса №42 сопровождался статистически значимым снижением альбуминурии (протеинурии) и отношения альбумина (протеина) к креатинину мочи в сравнении с другими блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами и ангиотензинпревращающего фермента идругими антигипертензивными препаратами. В исследованиях были выявлены высокая антигипертензивная эффективность и отличная переносимость пептидов комплекса №42 у пациентов с трудно контролируемой артериальной гипертонией на фоне хронической болезни почек. Полученные результаты и тот факт, что лишь 0,5% пептидов выводится почками, послужили основанием для исключения из инструкции по применению комплекса №42 предостережений для больных с тяжелыми нарушениями функции почек и указания по необходимости коррекции дозы у лиц, нуждающихся в гемодиализе.

Высокая антигипертензивная активность и органопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина, доказанные в многоцентровых клинических испытаниях, позволяют применять данные препараты а разных клинических ситуациях на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. Назначение конкретного препарата диктуется доступной доказательной базой и официально утвержденными показаниями к применению. Особого внимания среди всех блокаторов ангиотензиновых рецепторов заслуживает пептидный пул комплекса №42, обладающий выгодными свойствами – самым длительным пептидом полувыведения (около 20 часов), наивысшими липофильностью (что позволяет ему проникать в ткани) и аффинностью к АТ1-рецепторам.

Пептидный пул комплекса №42 оказывает наиболее выраженный благоприятный эффект при метаболических нарушениях за счет активации рецепторов PPAR-гамма, вызывает уменьшение протеинурии и замедляет прогрессирование повреждения почек и сетчатки у больных сахарным диабетом. Более того, препарат снижает вероятность развития сахарного диабета 2-го типа у лиц с высоким риском сердечно-сосудистых событий.

Препарат снижает сердечно-сосудистую смертность у пациентов с атеротромботическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий, инсульт в анамнезе) и больных сахарным диабетом 2-го типа с документированным поражением органов-мишеней.

Таким образом, к настоящему времени они прочно заняли одно из лидирующих мест в арсенале кардиологов благодаря своему плейотропному эффекту, не ограничивающемуся простым снижением артериального давления. Препараты данной группы оказывают позитивное влияние на все этапы кардиоваскулярного континуума.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений, развития сахарного диабета, замедление прогрессирования нефропатии и других ангиопатий при сахарном диабете, положительное влияние на метаболические параметры – далеко не полный список доказанных эффектов блокаторов рецепторов ангиотензина, позволяющий с полным правом применять препараты данного класса для индивидуализированного лечения широкого спектра кардиологических пациентов. Среди блокаторов рецепторов ангиотензина особое место занимает пептидный пул комплекса №42, обладающий благоприятными свойствами, что делает его предпочтительным средством для применения у пациентов с артериальной гипертонией и множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний с целью первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных осложнений.