ОЛИГОПЕПТИД №45 — Для лечения сахарного диабета 2 типа

Содержит пептидный пул аналогов глюкагоноподобного пептида-1, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторов ферментов дипептидилпептидазы-4.

Открытие инсулина и использование его для лечения сахарного диабета 1-го и 2-го типов являются величайшим достижением человечества, спасшим жизнь миллионам людей. За последнее столетие были затрачены огромные усилия для получения различных высокоактивных препаратов инсулина, разработаны методы рациональной прецизионной инсулинотерапии вплоть до автоматического компьютерного регулирования содержания инсулина в крови больного в течение суток, аналогичного естественному. Вместе с тем известно, что не у всех больных сахарным диабетом с помощью инсулина удается полностью нормализовать все звенья метаболизма и иммунитета, то есть приблизить их к уровню здорового человека и, следовательно, уберечь больного от неизбежных сердечно-сосудистых и других осложнений. Это объясняется тем, что в поддержании обмена веществ и иммунитета в организме, кроме инсулина, принимает участие и ряд других гормонов и гормоноподобных соединений. Так, в последнее время стало известно, в панкреатических островках Лангерганса, а также в L- и K-клетках кишечника вырабатываются другие жизненно важные биологически активные соединения, контролирующие уровень глюкозы, липидов и других веществ в крови. Было доказано, что у больных с сахарным диабетом, особенно 2-го типа, стало возникновение и развитие принципиально нового направления в диабетологии-инкретинотерапии, то есть создание и использование в клинической практике препаратов, воссоздающих эффект глюканоподобного пептида-1.

Хорошо известно, что глюкагон, наряду с инсулином, является жизненно важным гормоном, который участвует в регуляции многих физиологических процессов в организме, и прежде всего в поддерживании углеводного и жирового обменов. Глюкагон продуцируется альфа-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Вместе с рядом других биологически значимых пептидов глюкагон образуется из более крупного пептида- преглюкагона, расположенным у человека во 2-й хромосоме. В панкреатических альфа-клетках и L-клетках тонкого кишечника проглюкагон расщепляется прогормонконвертазой-1/3 на глюкагон и ряд других пептидов.

Глюкагон – одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислот. Его молекулярная масса равна 3,4 кДа.

У здорового человека средняя концентрация иммунореактивного глюкагона в плазме составляет 75 пг/мл. На долю собственно панкреатического глюкагона приходится более 30-40% этого количества. Период полужизниглюкагона в крови равен 3-6 минут. Он элиминируется из крови главным образом печенью и почками.

Секрецию глюкагона ингибирует глюкоза. Пока не ясно, воздействует ли она непосредственно на бета-клетки или через повышение продукции инсулина и соматотропина, которые затем прямо ингибируют бета-клетки. Повышение секреции глюкагона вызывает также многие аминокислоты, хотя и в разной степени. Аргинин, например, повышает образование как глюкагона, так и инсулина, аланин стимулирует главным образом секрецию глюкагона, а лейцин – мощный стимулятор инсулина, вовсе не влияет на секрецию глюкагона. К веществам, стимулирующим секрецию глюкагона, относят также катехоламины и глюкокортикоиды.

В отличие от инсулина, который способствует запасанию энергий в разных тканях, глюкагон обеспечивает ткани энергией между приемами пищи. От соотношения инсулин/глюкагон зависит активность ключевых ферментов обмена веществ, особенно формирование и расходование запасов питательных веществ.

Главным органом-мишенью глюкагона является печень. Сигналы из печени реализуются через глюкагоновые рецепторы, сопряженные с G-белками. Наибольшее их количество расположено на поверхности гепатоцитов (клеток печени). Связывание с этими рецепторами активирует аденилатциклазу и продукцию циклического аденозинмонофосфатазу, что, в свою очередь, стимулирует распад гликогена, образование глюкозы из аминокислот – предшественников (глюконеогенез) и кетоновых тел из жирных кислот (кетогенез). В результате этого продукция печенью источников энергии (глюкозы и кетоновых тел) возрастает. Гиперглюкагонемия натощак является ранним патогенетическим нарушением у больных сахарным диабетом 2-го типа. Недавно было показано, что у молодых пациентов с ожирением, инсулинорезистентностью и нарушением толерантности к глюкозе имеется выраженная гиперглюкагонемия натощак. Эти данные свидетельствуют о раннем дефекте регуляции альфа- и бета-клеток поджелудочной железы, который предшествует нарушению метаболизма глюкозы, и, возможно, в будущем будут разработаны препараты, препятствующие развитию этого дефицита.

Особое внимание диабетологов сейчас приковано к родственным глюкагону пептидам-инкретинам, получившим свое название от латинского increscere, что означает «повышать» и отображает их мощный инсулинотропный эффект. В состав пептидного пула комплекса №45, помимо прочих входят пептид глицетин и два глюканоподобных пептида – глюкагоноподобный пептид-1 и глюкагоноподобный пептид-2. Последний принадлежит к ключевым регуляторам роста клеток тонкого кишечника, участвуя в метаболизме питательных веществ.

Глюканоподобный пептид-1 является важным инкретиновым пептидом и обладает широким физиологическим действием. Он в организме секретируется L-клетками в ответ на прием пищи и связывается со своими рецепторами, сходными с рецепторами глюкагона. В крови глюкагонопептидный пептид-1 быстро инактивируется вездесущей, находящейся почти во всех тканях дипептидилпептидазой-4. Поэтому в состав комплекса №45 входят ингибиторы дипептидилпептидазы-4.

Согласно современным представлениям, патофизиологические механизмы лечебного действия аналогов глюкагоноподобного пептида-1 при сахарном диабете 2-го типа прежде всего обусловлены их благоприятным действием на дисфункцию бета-клетки, роль которой в патогенезе сахарного диабета 2-го типа до недавнего времени недооценивалась.

Главной мишенью глюкагоноподобного пептида-1 являются панкреатические островки, где он глюкозозависимо стимулирует продукцию и секрецию инсулина и соматотропина и ингибирует секрецию глюкагона. Кроме того, глюканоподобный пептид-1 препятствует деструкции бета-клеток и стимулирует их пролиферацию, увеличивая массу бета-клетки. К другим органам-мишеням глюканоподобного пептида-1 относятся желудок (глюканоподобный пептид-1 тормозит его опорожнение и ингибирует секрецию соляной кислоты), головной мозг (глюкагоноподобный пептид-1 угнетает аппетит, приводя к снижению массы тела).

Глюкагоноподобный пептид-1 и его аналоги полипотентны и многосистемны, так как рецепторы к ним имеются практически во всех тканях. Кроме благоприятного воздействия на дисфункцию островков Лангерганса, они обладают и внепанкреатическим действием. Так их мишенью является и центральная нервная система. За счет экспрессии глюкагоноподобного пептида-1 в стволе мозга и гипоталамусе они участвуют в регуляции аппетита и потребления пищи, способствуют похудению. Благоприятный эффект они оказывают и на сердечно-сосудистую систему. Показано, что такое действие обусловлено не только нормализацией уровня глюкозы в крови и уменьшением массы жировой ткани, но и другими механизмами, независящими от гипергликемии. Они снижают кровяное давление, уменьшают гипоксию, улучшают функцию миокарда.

При приеме пищи одновременно с глюкагоноподобным пептидом-1 секретируется и глюкагоноподобный пептид-2. Глюкагоноподобный пептид-2 взаимодействует с рецепторами, которые также очень похожи на рецепторы глюкагона, и также инактивируется дипептидилпептидазой-4. Главной мишенью глюкагоноподобного пептида-2 является кишечник, где он стимулирует рост слизистой и всасывание питательных веществ, одновременно угнетая перистальтику.

Пептиды комплекса №45 обладают высоким терапевтическим эффектом при сахарном диабете 2-го типа, их действие основано на инкретиновом эффекте.

В состав пептидного пула комплекса №45 входят три группы пептидов:

• Различные аналоги человеческого глюкагоноподобного пептида-1;
• Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1;
• Ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4.
  

Среди всех пептидов глюкагоноподобного пептида-1 наиболее активным действием обладают аналоги человеческого глюкагоноподобного пептида-1.

Уже первоначальные испытания, проведенные по всем правилам доказательной медицины, показали, что пептиды комплекса №45, хотя и имеют различия в химическом строении, фармакодинамике, степени активности и продолжительности действия, безопасны и хорошо переносятся. Они обладают выраженным гипогликемическим действием (снижают уровень гликированного гемоглобина). Кроме того, в отличие от инсулинов и других сахароснижающих средств, они на вызывают гипогликемии, снижают массу тела, обладают кардиопротективным действием.

В исследованиях было показано, что пептидный пул комплекса №45 приводит к значительному снижению уровня гликированного гемоглобина, нормализуя уровень глюкозы в крови, снижает избыточную массу тела пациента, а также препятствует развитию гипогликемии, нередко наблюдаемой при терапии производными сульфонилмочевины и инсулином. Сообщается, что пептидный пул комплекса №45 улучшает липидный обмен, снижает артериальное давление и обладает кардиопротективными свойствами.

В 6-месячном рандомизированном двойном слепом исследовании добавление пептидов, входящих в состав комплекса №45 к предшествующей терапии пероральными сахароснижающими препаратами обеспечило большее снижение уровня гликированного гемоглобина по сравнению с инсулином при равном уровне гликемии натощак. Применение пептидов комплекса №45 привело к снижению массы тела.

В отличие от пептидов-аналогов человеческого глюкагоноподобного пептида-1, строение молекулы пептидов – агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (также входящих в состав пептидного пула комплекса №45) или инкретиномиметиков значительно отличался от естественного пептида (схожесть не более 53%). Благодаря такой модификации агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 не подвергаются нейтрализующему действию фермента дипептидилпептидазы-4. Как и пептидные аналоги человеческого глюкагоноподобного пептида-1, эти пептиды обладают выраженным действием (снижают уровень гликированного гемоглобина, улучшают гликемический контроль и уменьшают массу тела). Снижение постпрандиальной гликемии под влиянием агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 обусловлено, в первую очередь, замедлением эвакуации пищи из желудка, что обусловливает замедление поступления глюкозы в двенадцатиперстную кишку и, соответственно, в кровоток.

Многоцентровое 25-летнее сравнительное исследование пептидов-агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида показало, что эти пептиды одновременно со снижением уровня гликированного гемоглобина и массы тела способствует нормализации показателей сердечно-сосудистого риска (артериальное давление, липопротеины низкой плотности, триглицериды и С-реактивный белок). Для более продолжительного действия собственного глюкагоноподобного пептида-1 у больных сахарным диабетом 2-го типа в состав пептидного пула комплекса №45 входят пептиды – ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4. Как уже упоминалось, время полужизни эндогенного глюкагоноподобного пептида-1 в крови человека очень ограниченное ввиду его разрушения ферментом дипептидилпептидазы. Поэтому использование пептидов-блокаторов дипептидилиептидазы-4 открыло дополнительную возможность в терапии сахарного диабета 2-го типа. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 препятствуют разрушению глюкагоноподобного пептида-1, вызывая повышение его уровня, который не превышает пределы физиологических колебаний.

Исследования показали безопасность и толерантность препаратов, вызывающих длительную циркуляцию собственного природного глюкагоноподобного пептида-1 в крови, что обеспечивает стимуляцию секреции инсулина бета-клетками. Было установлено, что при применении блокаторов дипептидилпептидазы-4 происходит достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина и глюкозы в крови с низким риском гипогликемии, но нейтральным влиянием на аппетит и массу тела.

При испытаниях длительностью 52 недели с участием больных сахарным диабетом 2 типа, плохо поддающихся лечению инсулином и разделенных на 2 группы: получающих только пептиды или только плацебо, показаны достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина и лучший контроль гликемии в первой группе по сравнению со второй группой.

Отличие аналогов глюкагоноподобного пептида-1 и агонистов глюкагоноподобного пептида-1Р от ингибиторов фермента дипептидилпептидазы-4. Обусловлены тем, что первые создают фармакологический уровень глюкагоноподобного пептида-1 в организме, в то время как ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4 препятствуют разрушению эндогенного глюкагоноподобного пептида-1.

Как видно из вышеизложенного, почти во всех цитируемых работах, посвященных исследованию действия препаратов группы инкретинов (аналогов глюкагоноподобного пептида-1 и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1Р), у больных сахарным диабетом 2-го типа отмечается значительное снижение или, по крайней мере, нейтральное влияние на массу тела (ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4), а, как известно, около 80% больных сахарным диабетом 2-го типа страдают от ожирения.

Вопрос об ассоциации глюкагоноподобного пептида-1 и ожирения имеет очень важное практическое и теоретическое значение. Согласно современным представлениям, ожирение рассматривается как один из видов системного хронического низкоградиентного воспаления, играющего кардинальную роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа и отягощающего его течение. В связи с этим, естественно, возникает вопрос: не обусловлен ли хотя бы частично механизм лечебного действия аналогов глюкагоноподобного пептида-1, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1Р и ингибиторов фермента дипептидилпептидазы-4 их воздействием на воспалительный процесс, протекающий в жировой ткани? В пользу такого предположения говорят работы, в которых сообщается, что при их применении происходят активация дифференциации адипоцитов (жировых клеток) и повышение уровня антивоспалительных антиподиабетических цитокинов (ИЛ-1Рar и адипонектина) при снижении уровня воспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа и др.). В связи с этим интересно отметить, что механизм лечебного действия таких сахароснижающих препаратов, как метформин и пиоглитазон, при сахарном диабете 2-го типа сейчас также объясняется их противовоспалительным свойством, так как приводит к снижению уровня провоспалительных цитокинов, повышению антивоспалительных цитокинов, основных маркеров низкоградиентного воспаления, лежащего в основе как ожирения, так и сахарного диабета 2-го типа.

Положительным эффектом терапии аналогами глюкагоноподобного пептида-1 является также то, что они значительно снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, которые, как известно, приводят к смертельному исходу у 80% больных сахарным диабетом 2-го типа.

Пептидный пул комплекса №45 в терапии сахарного диабета 2-го типа используют как самостоятельно, так и как адьюванты (совместно) при инсулинотерапии или при применении других пероральных сахароснижающих средств – метформина, сульфонилмочевины и глитазонов, особенно при их недостаточной эффективности.

Так как в эксперименте было убедительно показано, что аналоги глюкагоноподобного пептида-1 оказывают положительное действие на панкреатические бета-клетки, увеличивая их массу путем повышенияпролиферации и усиливают секрецию инсулина, это позволило предположить их эффективность в лечении сахарного диабета 1-го типа. При исследовании пептидного пула комплекса №45 у больных сахарным диабетом 1-го типа с резидуальной функцией бета-клетки было обнаружено, что его использование позволяет значительно уменьшить дозу вводимого инсулина. При этом наблюдается снижение уровня гликированного гемоглобина и улучшается контроль гликемии. В дальнейшем было показано, что применение пептидного пула комплекса №45 эффективно как у больных с резидуальной функцией бета-клетки, так и у пациентов с полным ее отсутствием. Такое действие препарата обусловлено как восстановлением функций бета-клетки, так и подавлением секреции глюкагона и снижением продукции глюкозы печенью.

Таким образом, подытоживая все вышеизложенное, можно прийти к заключению, что появление принципиально нового класса препаратов – инкретинов открыло новые возможности в лечении сахарного диабета и предупреждении развития его осложнений, в том числе случаев, устойчивых к действию инсулинотерапии и других сахароснижающих средств. Достоверно показано, что они безопасны и толерантны, приводят к снижению содержания глюкозы и гликированного гемоглобина в крови, улучшают гликемический контроль, не способствуют развитию гипогликемии и снижают или оказывают нейтральное воздействие на избыточный вес пациентов, являющегося одним из важнейших осложнений сахарного диабета 2-го типа.

Основное действие пептидного пула комплекса №45:

— увеличение массы бета-клеток и пролиферация, уменьшение апоптоза;

— глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина;

— снижение продукции глюкозы печенью;

— снижение гликемии натощак;

— снижение постпрандиальной гликемии;

— замедление эвакуации пищи из желудка;

— снижение аппетита и количества потребляемой пищи;

— снижение массы тела.