ОЛИГОПЕПТИД №48 — Для лечения аутизма

Пептидный пул комплекса №48 обладает поливалентным действием при расстройствах аутического спектра у детей и взрослых.

В патогенезе аутизма задействованы все нейромедиаторные системы, а именно: глутаминергическая, серотониновая, ГАМК-ергическая, ацетилхолиновая, дофаминергическая, норадреналиновая и опиатная нейромедиаторные системы, поэтому успех лечения аутизма зависит от комплексного воздействия на все эти системы.

Пептидный пул комплекса №48 воздействует на биохимическиеаномалии, встречающиеся при расстройствах, классифицирующихся в психиатрии как аутизм.

Считается, что аустический синдром представляет собой результат сочетанного действия различных этиологических факторов.

Существуют многочисленные гипотезы, которые связывают развитие аутизма с генетическими аномалиями, осложнениями при родах, действием токсических агентов, пре-, пери и постнатальными инфекциями. Десятая часть детей с диагнозом первазивное расстройство развития (аутизм) на самом деле страдает каким-либо другим из уже известных заболеваний.

Пептидный пул комплекса №48 осуществляет коррекцию глутаматной нейромедиаторной системы у людей с аутизмом.

Нарушение структуры (или изменение скорости синтеза) компонентов нейромедиаторных систем (рецепторов и переносчиков), в частности, глутаматной, а также холинергической, серотонинергической, дофаминергической, ГАМК-ергической, а также метаболзима нейромедиаторов играют центральную роль в развитии эндогенного аутизма типа синдрома Каннера (nuclear аутизм).

Исследование детей младше 10 лет, проведенные в 1996 году показало, что концентрации ряда свободных аминокислот (глутамата, глутамина, аспартата и таурина) в плазме больных аутизмом, отличались от нормальных.В целом у всей группы больных концентрации глутамата и аспартата оказались достоверно повышенным, а глутамина и аспарагина – пониженными, а у половины детей наблюдалось отклонение от нормы концентрации таурина. Высказано предположение о том, что отклонение от нормы уровней глутамата может быть вызвано присутствием повышенных количеств этой аминокислоты в пище, а может носить и эндогенный характер (быть результатом нарушений метаболизма глутамата, блокировки рецепторов или изменений функции переносчиков). Повышение концентрации таурина носит компенсаторный характер.

Позднее эти данные были подтверждены в другом исследовании, где определяли концентрации свободных аминокислот в плазме крови больных аутизмом илисиндромом Аспергера, их родителей, и родных братьев и сестер, а результаты сравнивали с данными, полученными при изучении здоровых людей того же возраста. У больных детским аутизмом и синдромом Аспергера и их родных уровни глутамата, фенилаланина, аспарагина, тирозина, аланина и лизина оказались достоверно повышенными, а глутамина – пониженными по сравнению с контрольной группой. Уровни других не отличались от контрольных. Результаты показывают, что больные аутизмом дети рождаются в семьях с нарушением регуляции метаболизма аминокислот, что служит указанием на биохимическую основу данного заболевания.

Глутаминергическая гипотеза аутизма. Изо всех аминокислот, концентрация которых изменена в крови больных аутизмом, особый интерес представляет глутаминовая кислота (глутамат). Глутамат – возбуждающий нейромедиатор в мозге, непосредственно участвующий в когнитивных функциях (память и обучение).

Глутамат играет важную роль в развитии нервной системы, критическую -для выживания нейронов, роста, дифференцировки, развития циклов и цитоархитектуры. Повышенные концентрации глутамата оказывают токсическое действие, называемое excitotoxicity, и влияют на процесс миелинизации нервных волокон.

Даже небольшие изменения параметров, оказывающих влияние на развитие нервной системы (концентрации глутамата), могут вызвать критические изменения в функционировании развивающегося мозга. Нарушения, являющиеся следствием этих изменений, могут варьировать от незначительных проблем в поведении и обучении до аутизма, расстройства (дефицита) внимания и бесконтрольной агрессии. Оказывая воздействие на гипоталамус и его связи с лимбической системой, нейротоксины, в том числе повышенная концентрация глутамата, могут существенно влиять на поведение.

Существует несколько причин привлекательной глутаматной теории аутизма:

— глутаматные рецепторы сосредоточены в областях мозга, в которых обнаружены нейропатологические изменения при аутизме (мозжечок, гиппокамп);

— аутизм – заболевание, связанное с патологией развития нервной системы, а глутамат играет критическую роль в развитии нервной системы (участвует в регуляции цитоархитектуры, роста нейрональных отростков, в синаптогенезе);

— во взрослом мозге глутаматные рецепторы участвуют в долговременной потенциации – физиологическом процессе, лежащем в основе обучения и памяти. Некоторые из поведенческих аномалий аутизма могут быть обусловлены дефицитом памяти;

— глутамат играет роль в формировании эмоционального поведения; нарушение глутаматной нейромедиаторной системы может быть причиной когнитивного дефицита при аутизме.

Симптомы, вызываемые у психически здоровых людей добровольцев при приеме препаратов, действующих на глутаматные рецепторы и снижающие глутамат зависимую передачу нервных импульсов, сходных с некоторыми симптомами аутизма и шизофрении (искаженное восприятие боли, повышенный интерес к деталям, а также позитивные симптомы шизофрении. С другой стороны, блокада глутаматных рецепторов может облегчать аутистические симптомы: применение блокаторов глутаматных рецепторов оказывает успокаивающее действие, повышает концентрацию внимания у детей, страдающих аутизмом.

В 1998 году на основании сравнительных нейроанатомических исследований и анализа микроскопических изображений нервной ткани, богатой глутаматнергическими нейронами, у больных аутизмом и у психически здоровых лиц, а также на основе сходства симптомов, вызываемых антагонистами глутаматных рецепторов, и симптомов аутизма, было выдвинуто предположение о том, что детский аутизм – это расстройство, связанное c нарушением функции глутаматергической системы. Уже тогда было высказано предположение о возможной перспективности применения агонистов глутаматных рецепторов в лечении аутизма.

Результаты приведенных выше исследований крови при аутизме указывают на отклонение от нормы концентрации глутамата и ГАМК в сыворотке и тромбоцитах больных аутизмом. В 2001 году опубликована работа, в которой с помощью техники microarrays с использованием образцов аутопсийного мозга 10 больных с аутизмом, были оценены глобальные изменения экспрессии генов. У всех 10 больных были исследованы образцы мозжечка, в котором описаны наибольшие морфологические изменения при аутизме. Кроме того, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с обратной транскриптазой оценивали количество mРНК для тех генов, экспрессия которых оказалась отличной от контроля по данным microarrays. Также оценивали количество белка иммунохимичеcким методом (для тех белков, гены которых отличались измененной экспрессией при аутизме).

По данным microarrays оказалось, что более всего от контроля отличалось (достоверно повышалась) экспрессия генов, кодирующих переносчик глутамата (ЕААТ1), и этот результат был подтвержден анализом количества mРНК. Достоверно увеличивалось (втрое по сравнению с контролем) также и количество белка ЕААТ1.

Обнаружено также повышение количества mРНК другого переносчика глутамата – ЕААТ2 и повышение количества белка ЕААТ2.

Оба переносчика ЕААТ1 и ЕААТ2 локализованы в астроглии, их основная функция – удаление глутамата из синаптической щели. Известно, что количество белка и активность этих переносчиков контролируется концентрацией глутамата. Все это свидетельствует в пользу того, что повышенные уровни ЕААТ1 и ЕААТ2 при аутизме обусловлены повышенной концентрацией внеклеточного глутамата.

Благодаря генетическим исследованиям в последнее время накоплено много данных, свидетельствующих в пользу участия различных компонентов глутаматной системы в патогенезе аутизма. Например, обнаружена высокая степень связи аутизма с полиморфизмом одиночных нуклеотидов в гене SLC25A12, кодирующих митохондриальный аспартат/глутаматный переносчик AGC1.

Сканирование генома человека указало на участок хромосомы 6q21 в качестве вероятного кандидата сцепления с аутизмом. Этот участок содержит ген глутаматного рецептора 6 (белок GluR6, или GRIK2), который представляется функциональным кандидатом, ответственным за данный синдром. Результаты исследований свидетельствуют о достовернойсцепленности GluR6 c аутизмом.

Имеются веские основания считать, что в этиологии аутизма и при расстройствах речи играет роль и участок хромосомы 7q21-34. Он содержит ген метаболического глутаматного рецептора 8(GRm8), который по своему положению и функции также может быть вероятным кандидатом на роль патогенетического фактора аутизма. Ген GRm8 кодирует рецептор, осуществляющий отрицательный контроль глутаматной нейротрансмиссии и, таким образом, предотвращающий патологические изменения, вызванные перевозбуждением нейронов.

Пептидный пул комплекса №48 нормализует нарушения метаболизма пептидов при аутизме.

Для больных аутизмом характерна относительно более высокая, чем у нормальных детей, толерантность к болевым воздействиям, а также в ряде случаев нанесение повреждений собственному телу. Некоторые симптомы аутизма схожи с симптомами, типичными для людей, страдающих опиатной зависимостью (лабильный аффект, стереотипное поведение, «уходы» от стимулов). Эти факты породили интерес исследователей к опиатной системе у больных с аутизмом.

О нарушении метаболизма нейрорегуляторных пептидов у больных аутизмом было известно давно. А в 2004 году было опубликовано сообщение о положительных результатах, полученных при лечении детей с эндогенными психическими заболеваниями, в частности, с детским аутизмом пептидами-регуляторами дельта-сна, также входящими в состав пептидного пула комплекса №48. У подавляющего большинства (>80%) больных детей после лечения пептидами-регуляторами дельта-сна при анализе негативной симптоматики наблюдались тенденции к снижению таких аутистических проявлений, как эмоциональная отгороженность, малоконтактность, нарушение абстрактного мышления. У детей повышалась эмоциональная откликаемость, улучшались речевые функции, уменьшались проявления псевдоглухоты.

В состав пептидного пула комплекса №48 входит также секретин.

Недавно было обнаружено, что пептид секретин имеет отношение к аутизму: введение секретина детям, больных аутизмом, вызывает усиление секреции печени и поджелудочной железы в пять раз превосходящее по силе эффект, вызываемый секретом у здоровых детей. После секретинового теста в отдельных исследованиях отмечено улучшение умственных способностей больных детей.Иммуногистохимические исследования локализации секретина в мозге человека показали, что он синтезируется в гиппокампе и миндалине. Результаты исследований свидетельствую о том, что секретин служит не только желудочно-кишечным, но и нейрорегуляторным пептидом, а его отсутствие играет роль в развитии расстройств поведения.

Секретин синтезируется и в гиппокампе, в связи с чем предполагается наличие нейрорегуляторной связи между периферической и центральной системами при реакции на стресс. При этом секретин играет роль в регулировке обеих систем при адаптации к стрессу.

Пептидный пул комплекса №48 регулирует взаимодействие всех нейромедиаторных систем, которые задействованы в патогенезе аутизма, а именно: глутаминергической, серотониновой, ГАМК-ергической, ацетилхолиновой, дофаминергической, норадреналиновой и опиатной нейромедиаторных систем. Исследования подтверждают взаимодействие и взаимную связь нейромедиаторных систем, поэтому не следует выделять роль какой-либо одной из этих систем в качестве первопричины возникновения аутизма.

Также пептиды комплекса №48 улучшают когнитивный (умственный) статус больных аутизмом.

Применение пептидного пула комплекса №48 способствует нормализации обмена нейролигинов. Нейролигины – это компоненты синапсов, обеспечивающих контакты отдельных нейронов в мозге. Исследователи обнаружили, что утрата нейролигинов нарушает образование связей между нейронами и приводит к нарушению равновесия в их функционировании. Этот дисбаланс служит объяснением дефектов развития нервной системы аутичных детей. Дефект нейролигиновых генов ранее был отмечен у больных аутизмом, но функциональное значение этого дефекта не было оценено. Исследование показали, что нейроны крысы, лишенные нейролигина, образуют измененные контакты, по виду напоминающие синапсы больных аутизмом детей.

Каждый нейрон в мозге получает множество различных стимулов, некоторые их них – возбуждающие, некоторые – ингибиторные, подавляющие возбуждение нейрона. Исследования показали, что гены нейролигинов отвечают за регуляцию равновесия между возбуждающими и ингибиторными синаптическими функциями. Дефект этих генов приводит к селективной потере ингибиторной функции и, следовательно, к повреждению тонкой настройки нейрональных контактов и коммуникаций, то есть неврологической проблеме, играющей роль в аутичном поведении.

Пептидный пул комплекса №48 оказывает модулирующее влияние на серотониновую систему.

У большинства больных аутизмом детей наблюдается повышение концентрации серотонина в крови, или гиперсеротонинемия. Это послужило основанием для развития серотонинергическойгипотезы аутизма и применения пептидов, влияющих на серотониновую систему.Наличие связи между развитием аутизма и нарушениями в серотониновой системе предполагалось уже давно, хотя причина гипер- и гипосеротонинемии до сих пор неясна. Следует отметить, что повышение концентрации серотонина в крови типично не только для аутизма, но и для шизофрении. В крови серотонин находится преимущественно внутри тромбоцитов, и повышение концентрации серотонина в крови при аутизме обусловлено почти полностью увеличением его концентрации в тромбоцитах.

Кроме того, измененная концентрация серотонина отмечена при задержке умственного развития, связанной с различными синдромами, причем в некоторых случаях заболевания отнесены к спектру аутистических состояний (детский гипертиреоз, осложнения при краснухе беременных, туберозный склероз, синдром Вильямса. Известно, что изменения концентрации серотонина обратимы, и при устранении биохимической аномалии, служащей причиной, например, задержки развития, уровень серотонина может нормализоваться.

Пептидный пул комплекса №48 нормализует катехоламиновыйи дофаминовыйобмен у больных аутизмом.

В метаболическом пути биосинтеза катехоламинов ошибки в работе ферментов вызывают заболевания центральной нервной системы. Обнаружены повышенные концентрации норадреналина и адреналина в плазме крови больных аутизмом.

Пептидный пул комплекса №48 нормализует работу ацетилхолиновой системы.

Недавно были найдены изменения префронтальных ацетилхолиновых рецепторов при аутизме и шизофрении (обе патологии характеризуются аномалиями префронтальной коры). В свете этих данных представляются важными экспериментальные результаты, полученные на животных: активация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов может активировать область префронтальной коры, усиливая внимание и мыслительную деятельность. Пептиды комплекса №48 способны стимулировать высвобождение отдельных нейромедиаторов во многих областях мозга.

Так показано, что стимуляция префронтальных ацетилхолиновых рецепторов индуцирует повышение высвобождения глутамата пирамидальными нейронами префронтальной коры.

В недавнем исследовании выяснилась роль никотиновых ацетилхолиновых рецепторов при аутизме. Были обнаружены аномалии никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в коре и в мозжечке.

Снижение экспрессии гена никотинового a4b2 рецептора в коре мозга является существенной нейрохимической особенностью аутизма, тогда как в мозжечке наблюдаются и аномальные формы структурных субъединиц, из которых состоит этот рецептор, а также аномальные формы а7 подтипа рецептора.

Пептидный пул комплекса №48 оптимизирует работу нейромедиаторной системы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Как упоминалось выше, в одной из гипотез нарушения равновесиявозбуждающей(глутаматергической)и тормозящей (ГАМК-ергической) нейромедиаторной систем выдвигалась на роль одного из ведущих факторов патогенеза аутизма. Снижение контроля со стороны ГАМК-ергических нейронов может приводить к гипервозбуждению чувствительных нейронов: в первую очередь, могут повреждаться пирамидальные нейроны, аномалии морфологии и снижение численности которых подтверждены нейроанатомическими исследованиями мозга больных аутизмом.

Обнаружено изменение интенсивности экспрессии генов ГАМК-рецепторов в мозжечке больных аутизмом. Так, ген ГАМК рецептора А5 характеризовался повышенной экспрессией как по данным microarrays, так и по количеству mРНК.

Проведенный другой исследовательской группой радиолигандный анализ плотности рецепторных участков, относящихся к различным нейромедиаторным системам (включая ГАМК-ергическую), показал достоверное снижение численности участков связываниямеченых молекул-лигандов в гиппокампе больных аутизмом.

Современные данные о нарушениях в ГАМК-ергической и глутаматергической системах – перспективная область изучения аутизма.

Пептидный пул комплекса №48 нормализует метаболизм пуринов и пиримидинов. В медицинской литературе описано много случаев нарушения метаболизма пуринов у больных с аутистическими симптомами, эти нарушения также отнесены в разряд «метаболических болезней». Нарушения метаболизма пуринов часто сопряжено с расстройствами поведения или психическими заболеваниями. Обнаружено, что у больных с диагнозом «классический детский аутизм» часто встречается дисфункция метаболизма пуринов.

Применение пептидного пула комплекса №48 способствует преодолению связанных с аутизмом психологических расстройств, аффективных нарушений, расстройств поведения, а также коморбидных заболеваний.

Результаты исследований указывают на высокую эффективность пептидного пула комплекса №48 в отношении аутистических симптомов, включая отсутствие социального поведения, стереотипное поведение и отклонений в поведении, которые могут быть связаны с аутизмом – вспышки агрессии, гневливость, гиперактивность, ритуальное поведение.

Улучшается социализация, у детей появляется способность к контакту «глаза в глаза», повышается общее настроение, нормализуется чувствительность к боли, снижается тенденция к повреждению собственного тела. Есть указание на то, что пептидный пул комплекса №48 можно применять для снижения гиперактивности. Отмечено хорошее действие препарата при эмоциональных расстройствах и нарушениях сна. Наблюдается тенденция к редукции аутистических проявлений, появляется интерес к окружающему, эмоциональная откликаемость, уменьшаются проявления псевдоглухоты, улучшаются речевые функции. Наблюдается положительный эффект применения комплекса №48 при циклических расстройствах.