ОЛИГОПЕПТИД №50 — Для блокирования чувства голода и регуляции пищевого поведения

Сейчас в мире более трех миллиардов людей имеют избыточную массу тела или страдают ожирением. Ожирение – одна из восьми самых распространенных причин заболеваний, и болезни, с ней связанные, признаны Всемирной Организацией Здравоохранения главной проблемой, с которой медицина развитых стран столкнулась в новом веке. В последние 25 лет исследование физиологических и патофизиологических механизмов, регулирующих потребление пищи и причины ожирения идут по всему миру со все возрастающей интенсивностью.

Регуляторные пептиды, синтезируемые эндокринными клетками слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и жировой тканью, сигнализируют головному мозгу о количестве поступившей в организм энергии и о количестве запасенных жиров. Результатом является увеличение или сокращение потребления пищи.

Именно на основе регуляторных пептидов против ожирения создан пептидный пул комплекса №50.

Сигналы голода и насыщения последовательно обрабатываются в структурах гипоталамуса и высших отделах мозга.

Пептиды, входящие в состав пептидного пула комплекса №50 отличаются своим долговременным действием на мозговые механизмы регуляции потребления пищи.

В состав пептидного пула комплекса №50 входит несколько декапептидов – фрагментов молекулы лептина, которые, обладая свойствами лептина, подавляют потребление пищи.

История исследования лептина началась в 1950 году, когда исследователи обнаружили двух мышей с массой тела в четыре раза больше нормальной. Авторы постулировали существование гена ожирения ob (от англ. Obesity – ожирение). Вскоре стало понятно, что количество триглицеридов в клетках жировой ткани регулируется мозговыми механизмами, и «гормон сытости» был обнаружен в крови. Понадобилось несколько десятилетий, чтобы это гипотетическое вещество было выделено из тканей мышей, гомозиготных по гену ob. Новый гормон назвали лептин (от греч. Лептос – тонкий). Его молекула состоит из 164 аминокислотных остатков и имеет массу 16 кДА.

Столь большие размеры молекулы не характерны для регуляторных пептидов, ведь для связывания с клеточным рецептором, как правило, достаточно цепочки из примерно 5-го аминокислотных остатков. Исходя из этих соображений, авторы выделили из участка молекулы лептина, близкого к ее С-концу, несколько декапептидов, которые при введении лабораторным животным подавляли потребление пищи. Полагают, что лептин – главный регулятор количества жира, запасаемого в организме.

Кратковременное состояние насыщения мало изменяет уровень лептина в крови, но при длительном накоплении триглицеридов адипоциты (жировые клетки) усиливают выброс лептина в кровь. Повышение массы тела на одну десятую приводит к тройному повышению концентрации лептина в крови; к снижению массы тела лептиновый механизм менее чувствителен.

При голодании уровень лептина снижается; при избыточном питании – растет. Концентрация лептина снижается и при недосыпании. Этим можно объяснить повышенный аппетит, часто встречающийся у людей, работающих по ночам.

Провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухолей-альфа, интерфероны и интерлейкины, способствуют выбросу лептина, что позволяет понять механизм подавление, аппетита, например, при заболеваниях, вызываемых вирусными инфекциями.

Помимо названных факторов, выбросу в кровь лептина способствуют высокие уровни инсулина, глюкокортикоидов и эстрогенов; противоположным действием обладают катехоламины и андрогены.

При равной с мужчиной массе тела у женщины концентрация лептина в крови выше. Все же концентрации лептина у людей весьма индивидуальны: не существует «нормальных значений» концентрации лептина в крови здорового человека, что указывает на значительную роль количества лептиновых рецепторов, собственно и передающих в мозг сигналы о накоплении жира.

Периферические эффекты лептина и его пептидов. Лептин стимулирует термогенез в бурой жировой ткани и частичное превращение белого жира в бурый. Авторы полагают, что лептин действует на термогенез и на периферическом, и на центральном (мозговом) уровне. Способ борьбы с ожирением – искусственная стимуляция пептидами лептина теплопродукции.

В экспериментах на животных таким путем удалось снизить гиперлипидемию, ожирение печени, резистентность к инсулину и сдержать увеличение массы тела.

Лептин и его пептиды в мозговой регуляции потребление пищи. В чувствительных волокнах блуждающего нерва есть рецептор к лептину, их возбуждение усиливает чувствительность тех же афферентов к холецистокинину (анорексигену), вырабатываемому клетками диффузной нейро-эндокринной системы кишки.

Рецепторы к лептину крови есть в nucl. аrcuatus и даже в слизистой оболочке полости носа, они передают в мозг часть сигналов о накоплении жира в адипоцитах (жировых клетках). В этом механизме важную роль играет вырабатываемый в nucl. аrcuatus пептид CART. Разрушение лептинового механизма у лабораторных животных резк оснижает экспрессию.

Специальная транспортная система переносит целую молекулу лептина или его пептидов из крови сквозь гематоэнцефалический барьер в мозг. Нарушения в работе этой системы и/или снижение чувствительности лептиновых рецепторов повышают вероятность ожирения. Не насыщаемым (не активным) транспортом в мозг проникает лишь 1/40 часть лептина. Транспорт лептина усиливается при повышении в крови уровней глюкозы, инсулина, адреналина и тирозина.

Проникая в мозг, лептин и его пептиды попадают, главным образом, в гипоталамус и, связываясь с расположенными там лептиновыми рецепторами, стимулируют экспрессию анорексигенных (подавляющих аппетит) нейропептидов и снижают экспрессию пептидов-орексигенов (пептидов, стимулирующих аппетит). Связывание лептина и его пептидов с рецепторами в гипоталамусе вызывает у тощих крыс усиление импульсаций по симпатическим нервам к клеткам жира, как бурого, так и белого и тем самым усиливает липолиз (расщепление жира).

Инъекция лептина в мозг крысы снижает потребление пищи. При ежедневном введении в течение нескольких дней лептин отчетливо снижает массу тела животных.

Есть данные о том, что лептин и его пептиды тормозят высвобождение пептидов орексигенов (вызывающих аппетит) – меланин-концентрирующего гормона, нейропептида Y и агути-родственного гормона.

Лептин и его пептиды повышают чувствительность мозга к холецистокинину.

Проникающий в мозг лептин и его пептиды запускают отрицательную обратную связь: усиливая симпатическую импульсацию, оно тормозит выброс из периферических тканей грелина, то есть орексигена.

Подавление лептинового механизма и ожирение.

Перечислим возможные сценарии нарушения механизма лептиновой регуляции:

• Недостаточность синтеза лептина в адипоцитах (жировых клетках), обусловленных мутацией гена ob; гомозиготные по этому гену мыши не имеют собственного лептина, но экзогенный лептин, введенный в кровь, успешно проходит сквозь гематоэнцефалический барьер, следовательно, соответствующая транспортная система у таких животных есть;
• Недостаточность транспорта лептина из крови в мозг; у ожиревших крыс снижена способность гематоэнцефалического барьера пропускать лептин; возможна и временная перегрузка системы, транспортирующей лептин из крови в мозг, например, после внутривенного введения глюкозы. Пептиды лептина значительно легче проникают через барьеры и лучше транспортируется;
• Поражение лептиновых рецепторов в результате мутации соответствующего гена; экспрессия mPHK лептиновых рецепторов бывает снижена и у нормальных мышей, в течение длительного времени получавших избыточное питание; пептиды лептина позволяют преодолеть лептинорезистентность.
  

Полипептид лептин синтезируется адипоцитами (клетками жировой ткани) и выбрасывается в кровь при увеличенном накоплении триглицеридов в названных клетках. Уменьшение запасов жира в меньшей степени влияет на выработку лептина. Кратковременные состояния – ощущения голода или сытости – на лептиновый механизм существенно не действует. Регуляторами аппетита могут быть и короткие фрагменты лептиновой молекулы, входящие в том числе в состав пептидного пула комплекса №50. Лептин, вырабатываемый жировыми клетками, влияет на интенсивность теплопродукции в жировой ткани.

На чувствительных волокнах блуждающего нерва есть рецепторы, связываясь с которыми лептин и его пептиды повышают чувствительность расположенных там же холецистокининовых рецепторов, а теотправляют в мозг сигналы сытости.

Существует система активного транспорта, переносящая целую молекулу лептина или его фрагменты из крови сквозь гематоэнцефалический барьер в мозге. Этот транспорт активизируется высокими концентрациями в крови глюкозы, инсулина и адреналина.

Проникая в мозг, лептин(или его активные пептиды комплекса №50) через связывание со специфическими рецепторами в гипоталамусе подавляет высвобождение пептидов-орексигенов (пептидов аппетита) и стимулирует анорексигены (пептиды сытости). Кроме того, лептин усиливает сродство холецистокининовых рецепторов к холецистокинину (анорексигену). В анорексигенном эффекте лептина и его пептидов принимает участие и меланокортиновая система мозга. В состав пептидного пула №50 входят также и пептиды меланокортина.

На действие лептина и его пептидов мозг отвечает усилением симптоматической импульсации к жировой ткани, что активизирует липолиз.

Лептин – главный регулятор запасания жира в жировых клетках. Усиление выброса лептина адипоцитами подавляет аппетит.

Лептиновая система может нарушаться на любом из ее уровней:

— жировые клетки могут вырабатывать недостаточное количество лептина; дополнительное применение пептидов лептина в составе пептидного пула комплекса №50 позволяют ликвидировать этот дефицит;

— из-за дефекта системы активного транспорта сквозь гематоэнцефалический барьер в мозг может проходить недостаточное количество лептина; пептиды-фрагменты активного центра лептина значительно легче преодолевают барьеры;

— сниженная чувствительность лептиновых рецепторов гипоталамуса (лептинорезистентность) может нарушать механизм лептиновой сигнализации.

Иногда содержание лептина в крови у тучных людей даже повышено, но его не чувствуют рецепторы лептина. Это явление называется лептинорезистентностью. Применение пептидов-фрагментов лептина и других пептидов (например, меланокортина) позволяет преодолеть лептинорезистентность.

Итак, лептинорезистентность – причина переедания.

Как было сказано ранее, лептин – гормон стройности.

Лептин является пептидом, который производят в основном адипоциты – клетки жировой ткани. Пик его концентрации в крови приходится на ночное время. Когда уровень лептина снижен или снижена чувствительность рецепторов к нему (лептинорезистентность), возникает чувство голода.

Лептин попадает в головной мозг, где связывается с соответствующими рецепторами в гипоталамусе и запускает целый каскад реакций, в частности, происходит выделение серотонина (5-гидрокситриптофана, который также входит в состав пептидного пула комплекса №50 и вызывает ощущение удовольствия от пищи и чувство насыщения) и меланокортинов (фрагменты которых также входят в состав пептидного пула комплекса №50), веществ, обладающих анорексигенным эффектом (подавляющих аппетит).

Меланокортины (и их пептиды) связываются с рецептором MC4R в центре голода и насыщения, в результате чего подавляется аппетит.

Так лептин принимает участие в регуляции пищевого поведения. Отсутствие гормона или рецептора к нему приводит к нарушению пищевого поведения, неконтролируемому поглощению пищи и развитию ожирения.