ЦАГ – удлиняет теломеры

В настоящее время сформулировались новые глобальные медико-социальные и демографические тенденции, связанные с существенным увеличением средней продолжительности жизни современного человека. В этих условиях перед современной медициной также поставлены новые задачи, которые заключаются в обеспечении не столько дальнейшего увеличения продолжительности жизни, сколько продолжительности максимально качественной жизни путем ранней профилактики возраст-ассоциированных заболеваний.

Современная геронтология опирается на достижения фундаментальной науки, которая позволила к настоящему времени сформулировать многочисленные теории клеточного старения. Одной из наиболее молодых биологического старения является теломеразная теория, основанная на революционных открытиях фундаментальной генетики 21 века. С биологической точки зрения, старение – это процесс постепенного нарушения и потери важных функций организма или его частей, в частности, способности к регенерации.

Старение организма человека – это старение его внутренних органов, в свою очередь, старение органов – это старение составляющих их клеток, а старение клеток – это старение их информационно-наследственной системы в виде молекул ДНК, которая содержится в ядрах клеток. По своей сути смерть человека от старения – это ухудшение до критического уровня всех биохимических механизмов жизнедеятельности миллиардов клеток по причине структурной деградации молекул ДНК.

Старение человека – это многогранный, сложный и генетически обусловленный процесс. Предотвратить его нельзя, можно замедлить и продлить жизнь. На сегодняшний день предложено множество теорий старения, выявляются различные патогенетические механизмы, со временем приводящие к старению, и активно разрабатываются методы их коррекции. Наиболее популярные современные теории старения следующие:

• Теория запрограммированной смерти. Старение закодировано в генах, а смерть – своего рода запрограммированное самоубийство.
• Теломеразная теория. Концевые участки хромосом представлены несколькими тысячами повторяющихся нуклеотидных последовательностей, содержащих по 6 пар оснований и образующих вместе так называемую теломеру. Каждый последующий цикл клеточного деления сопровождается укорочением длины  теломеры  на 300-600 нуклеотидных повторов. Укорочение теломер до практически малой длины сопровождается включением программы апоптоза и клеточной смерти. Наиболее принципиален этот процесс для стволовых клеток организма. Таким образом, продолжительность жизни организма может быть ограничена длиной теломеры. Надстраивание теломеры регулируется ферментом теломеразой, с годами активность его снижается, укорочение теломер прогрессирует, наступает клеточное старение и смерть.
• Мутационная теория. Объясняет старение накоплением в течение жизни спонтанных мутаций клеток, что ведет к их гибели.
• Теория накопления вредных продуктов метаболизма (липофусцин, свободные радикалы) – смерть организма происходит из-за токсического повреждения клеток данными веществами.
• Аутоиммунная теория – с возрастом накапливаются аутоантитела к клеткам организма, что ведет к их гибели.
• Теория физиологических сдвигов в эндокринных органах (дисгормональная теория) – с возрастом в эндокринной системе происходят необратимые потери структуры и функции клеток, связанные с дефицитом гормонов, среди которых ключевую роль играет дефицит половых гормонов.

Многообразие существующих теорий биологического старения позволяет сделать однозначный вывод о том, что все известные механизмы клеточного и системного старения тесно связаны между собой, и, по-видимому, не существует какого-либо одного ключевого механизма старения. Тем не менее, в настоящее время хорошо известны универсальные механизмы клеточного старения: возрастной гормональный дисбаланс, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, укорочение длины теломер, нестабильность генетического материала клетки, ускорение клеточного апоптоза на фоне современных негативных эпигенетических влияний – вот, очевидно, основные звенья возрастной биологии, своеобразного смертельного цикла, в рамках которого синергетическое взаимодействие и взаимное отягощение указанных факторов приводит к старению и последующей смерти клетки и организма на любом из этих этапов.

Теломеразная теория старения. На сегодняшний день наибольший резонанс в научном сообществе имеет генетическая теория теломер. В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик путем несложных опытов определил, что фибропласты кожи могут делиться вне организма около 50 раз, после чего развивается апоптоз (гибель). Он пробовал заморозить фибропласты после 20 делений, а потом через год разморозил: они делились в среднем еще 30 раз, после чего умирали. Это максимальное количество делений для определенной клеточной линии было названо лимитом Хейфлика. Различные клетки имеют свои лимиты Хейфлика и конечное количество делений: некоторые клетки нашего организма, например, половые клетки, могут делиться неограниченное   число  раз.  Долгое  время оставалось неясным, почему ДНК в составе хромосом стабильна при сохранении концевых последовательностей, а, будучи их лишена, подвержена перестройкам. Исследования показали, то концевые участки защищают хромосомы от перестроек и разрывов.

В 1975 году Элизабет Блэкберн, изучая внехромосомные молекулы ДНК инфузории обнаружила, что концевые участки этих молекул содержат тандемные повторяющиеся последовательности, состоящие из 6 нуклеотидов: на каждом конце таких повторов  бывает от 20 до 70. В дальнейших экспериментах Блэкберн и Шостак добавили в дрожжи молекулы ДНК с присоединенными к ним повторами из инфузории и обнаружили, что молекулы ДНК стали стабильнее. В 1982 году в совместной публикации они предложили, что эти повторяющиеся последовательности нуклеотидов и есть теломеры. Их догадка подтвердилась. Теперь уже точно известно, что теломеры состоят из повторяющихся  нуклеотидных участков и набора специальных белков, особым образом организующих эти участки в пространстве. Теломеразные повторы – весьма консервативные последовательности, например, повторы всех позвоночных состоят из шести нуклеотидов – TTAGGG, повторы всех насекомых из пяти – TTAGG, повторы большинства растений – из семи TTTAGGG.

Благодаря наличию в теломерах устойчивых повторов клеточная система репарации не путает теломерный участок со случайным разрывом. Таким путем обеспечивается стабильность хромосом: конец одной хромосомы не может соединиться с разрывом другой. Теломеры – повторяющиеся последовательности нуклеотидов TTAGGG, расположенные на концах хромосом, которые не несут генетической информации. Каждая клетка нашего организма содержит 92 теломеры, которые играют важную роль в процессе деления клетки – обеспечивают стабильность генома, защищают хромосомы в процессе репликации от деградации и слияния, обеспечивают структурную целостность окончаний хромосом и защищают клетки от мутаций, старения и смерти.

Длина теломерной ДНК человека при рождении составляет около 15 000 нуклеотидных пар. При каждом делении клетки теломеры становятся на 200-300 нуклеотидных пар короче, таким образом, с возрастом длина теломер соматических клеток человека неуклонно уменьшается. При достижении длины 3 000-5 000 нуклеотидных пар теломеры становятся практически короткими, и клетки уже не могут больше делиться, они стареют и умирают.

Теломерные повторы не просто стабилизируют хромосомы, они выполняют еще одну важную функцию. Как известно, воспроизведение генетического материала от поколения к поколению происходит за счет репликации (удвоения) молекул ДНК с помощью фермента ДНК-полимеразы. Проблему концевой репликации еще в 1970-х годах независимо сформулировали Алексей Матвеевич Оковников и Нобелевский лауреат Джеймс Уотсон. Она заключается в том, что ДНК-полимераза не способна полностью скопировать концевые участки линейных молекул ДНК.

Откуда же берется начальный участок? Специальный фермент синтезирует небольшую РНК-затравку. Ее размер (меньше 20 нуклеотидов) невелик по сравнению с размером всей цепи ДНК. Впоследствии РНК-затравка удаляется специальным ферментом, а образующаяся при этом брешь заделывается ДНК-полимеразой. Удаление кратких РНК-затравок приводит к тому, что дочерние молекулы ДНК оказываются короче материнских. То есть, теоретически при каждом цикле деления клеток должна происходить потеря генетической информации. Но так происходит далеко не во всех клеточных популяциях. Чтобы клетки не растеряли часть генетического материала, теломерные повторы обладают способностью восстанавливать свою длину. В этом и заключается суть процесса концевой репликации. Но ученые не сразу поняли, каким образом наращиваются концевые последовательности. Было предложено несколько различных моделей.

А. М. Оловников предположил существование специального фермента (теломеразы), наращивающего теломерные повторы и, тем самым, поддерживающего длину теломер постоянной. Кэрол Грейдер обнаружила, что в клеточных экстрактах инфузории происходит присоединение теломерных повторов и синтетической теломероподобной затравки. Очевидно, в экстракте содержится какой-то белок, способствующий наращиванию теломер. Так подтвердилась догадка А. М. Оловникова и был открыт фермент теломераза. Кроме того, Грейдер и Блэкберн определили, что в состав теломеразы входят белковая молекула, которая, собственно, осуществляет синтез теломер, и молекула РНК, служащая матрицей для их синтеза. Теломераза решает проблему концевой репликации: синтезирует повторы и поддерживает длину теломер. В отсутствие теломеразы с каждым клеточным делением теломеры становятся короче и короче, и в какой-то момент, теломерный комплекс разрушается, что служит сигналом к программируемой гибели клетки. То есть, длина теломер определяет, какое количество делений клетка может совершить до своей естественной гибели.

На самом деле, у различных клеток могут быть разные сроки жизни. В эмбриональных стволовых клеточных линиях теломераза очень активна, поэтому длина теломер поддерживается на постоянном уровне, и эмбриональные клетки способны к неограниченному размножению в обычных стволовых клетках активность теломеразы ниже, поэтому укорочение теломер скомпенсировано лишь отчасти. В соматических клетках теломераза вовсе не работает, поэтому теломеры укорачиваются с каждым клеточным циклом. Укорочение теломер приводит к достижению лимита Хейфлика – к переходу клеток в состояние сенессенса, после чего наступает массовая клеточная смерть.

Вместе с тем, скорость укорочения длины теломер рассматривается многими исследователями, как один из наиболее точных маркеров скорости клеточного старения, которое проявляется всем спектром возраст-ассоциированных заболеваний и патологических состояний.

Активаторы теломеразы. Интенсивные исследования теломеразной активности различных природных субстанций, проведенные за последние годы, позволили путем эмпирического скрининга получить, искусственно синтезировать и вывести на фармакологический рынок первый активатор теломеразы на основе циклоастрагенола – экстракта корня астрагала перепончатого чистотой 98%, полученного методом многоступенчатой очистки и последующей концентрации одного из 2 000 компонентов, обнаруженных в корнях  данного растения. Препончатый астрагал имеет давнюю историю применения в китайской и тибетской медицине. В России он также произрастает в Западной Сибири и на Дальнем Востоке.  Циклоастрагенол имеет эффект активации теломеразы за счет усиления экспрессии гена hTERT (человеческой теломеразной обратной транскрипции) – одного из ключевых молекулярных рецепторов активности теломеразы, что сопровождается увеличением длины теломер в клетках человека.

Согласно имеющимся данным, циклоастрагенол  увеличивает среднюю длину теломер, уменьшает долю критически коротких теломер и повреждений ДНК. У мышей, получавших циклоастрагенол, улучшалось состояние кожи и костей, возросла толерантность к глюкозе,  частота онкологичнскиз заболеваний снизилась, так называемая здоровая регенерация всегда подавляет злокачественную. У людей, принимавших циклоастрагенол по 10-50 мг ежедневно в течение 3-6 месяцев и дольше, наблюдавшихся в течение года, улучшались показатели иммунной системы: уменьшалось количество стареющих цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллерных клеток, значительно уменьшалось количество клеток с короткими теломерами.

В современной медицине длина теломер рассматривается как показатель глобального биологического старения или специфического старения отдельных систем. Именно поэтому длину теломер можно и необходимо соотносить с патологиями, которые связаны со старением человека.

По данным клинических наблюдений, назначение препарата ЦАГ позволяет приостановить процессы ускоренного биологического старения, омолодить пациентов, достоверно удлиняя теломеры уже к концу первого месяца лечения на 10-20%.

Активатор теломеразы оказывает индивидуальное влияние на каждого пациента, но первыми восстанавливаются в организме наиболее короткие теломеры, поэтому более ранний эффект может ожидаться со стороны именно тех органов и систем, которые находятся в худшем состоянии.

Омоложение происходит за счет удлинения концевых участков хромосом.

Еще один компонент препарата ЦАГ для омоложения – никотинамид рибозид с указанными омолаживающими свойствами. В процессе старения снижается наша жизненная сила.  Клетки организма уже не могут производить столько же энергии, как в молодости. Важным сопутствующим фактором,  необходимым  для  передачи  клеточной  энергии  является НАД+ (никотинамидаденин динуклеотид), который играет важную роль в регулировании биологического возраста.

НАД+ — это кофермент, имеющийся во всех живых клетках. Как показывает исследование, повышение уровня НАД+ в клетках может изменить несколько биохимических параметров, связанных с процессом старения.

Как НАД+ защищает от старения? Во-первых, он повышает активность митохондрий. Во-вторых, он активирует специфические сиртуины, ответственные за продолжительность жизни. Повысить уровень НАД+ в организме возможно через уникальную форму витамина В3, которая называется Никотинамид Рибозид. НАД+ содержится в каждой клетке в организме и имеет решающее значение для регулирования активности генов, отвечающих за старение. НАД+ играет важную роль в передаче энергии, которая образуется в митохондриях.

Когда уровни НАД+ снижаются, передача энергии в клетках нарушается. Это приводит к митохондриальной дисфункции, которая, в свою очередь, ведет к появлению многих признаков биологического старения. Хорошая новость в том, что это процесс обратимый. За счет увеличения внутриклеточного НАД+ возрастную митохондриальную дисфункцию можно повернуть вспять. Исследования подтверждают, что увеличение уровня НАД+ в клетках может повернуть вспять процесс старения. НАД+ предотвращает старение и омолаживает путем активации ключевых антивозрастных ферментов, называемых сиртуинами (конкретно SIRT1 B SIRT3). Активность сиртуинов способствует долголетию. Зная, что НАД+ имеет жизненно важное значение для клеточного функционирования и что уровни НАД+ уменьшаются с возрастом, ученые считают, что ключевым процессом в замедлении старения является поддержание НАД+ на уровне молодого организма. Заинтересованность в поиске путей омоложения и поддержания высоких уровней НАД+ привела к появлению одной из форм витамина 3 – Никотинамид Рибозид, который превращается в организме в НАД+. Никотинамид Рибозид положительно влияет на митохондрии и регулирует специфические сиртуины, за счет чего, происходит омоложение и увеличивается продолжительность жизни.

НАД+ является сопутствующим фактором, который играет решающую роль во многих биохимических реакциях. Оптимальные уровни НАД+ необходимы для нормального функционирования митохондрий – производителей энергии для организма, и сиртуинов, отвечающих за противодействие старению. В то время, как уровень НАД+ уменьшается с возрастом, использование Никотинамид Рибозид может восстанавливать НАД+ до уровня молодого организма и обращать вспять старение.

SIRT1 является наиболее изученным сиртуином. Он играет важную роль в различных биологических функциях, включая подавление опухолей, регуляцию метаболизма и процесс старения.

Несколько исследований продемонстрировали влияние активности SIRT1 на увеличение продолжительности жизни, замедлению потери костной массы, уменьшению количества случаев рака, улучшению уровня глюкозы и улучшению заживления ран.

SIRT1 выполняет работу по поддержанию стволовых клеток в процессе клеточного старения. Это проявилось в исследовании с участием мезенхимальных стволовых клеток человека, в которых было отмечено снижение активности SIRT1 в результате ускоренного клеточного старения. Однако, увеличение активности SIRT1 показало, что старение приостанавливается, что приводит ученых к выводу, что SIRT1 может способствовать предотвращению старения мезенхимальных стволовых клеток.

Роль SIRT1 в поддержании гомеостаза гемопоэтических стволовых клеток чрезвычайно важна, и потеря SIRT1 в кроветворных стволовых клетках приводит к повреждению ДНК. Геномная нестабильность и нарушение репарации ДНК приводит к ускоренному старению. Активация гена SIRT1 защищает клетки от повреждения ДНК и имеет важное терапевтическое значение при нейродегенеративных заболеваниях. Исследования подтверждают защитную роль SIRT1 в поддержании целостности генома и против нейродегенерации.

Активация гена SIRT1 может улучшить работу мышц и помогает противостоять саркопении – возрастной потере мышечной массы, что служит явным свидетельством того, что ген SIRT1 помогает бороться со старением и способствует долголетию. Таким образом,  НАД+ это критически важная молекула для биохимических процессов в организме. исследования показывают, что поддержание оптимального уровня НАД+ путем применения Никотинамид  Рибозид необходимо для здоровья митохондрий.

Сиртуины, которые являются ферментами и играют ключевую роль в процессе старения, напрямую зависят от НАД+, чтобы выполнять свои животворные функции.

Поддержание оптимального уровня НАД+ позитивно влияет на показатели старения, такие как резистентность к инсулину, атрофия мышц и воспаление. Никотинамид Рибозид позволяет не только предотвратить процесс старения, но и сделать его обратимым.

В заключение необходимо подчеркнуть, что активаторы теломеразы являют собой яркий пример того, как одни из самых доказательных на сегодняшний день  фундаментальных теорий клеточного старения (теломеразная теория) реализуется в повседневной клинической практике врачей самых разных специальностей, занимающихся проблемами геронтологии.

Сегодня врач каждой специальности должен ориентироваться в новом понятии «антивозрастная медицина». С учетом ухудшающихся показателей практически всех сторон здоровья современного человека прерогативой клинической медицины становятся ранняя диагностика и своевременная коррекция всех патогенетических механизмов, вызывающих  старение и приводящих к более быстрому укорочению длины теломер клеток, что в совокупности предопределяет как ускорение клеточного и системного старения, так и омоложение большинства возраст-ассоциированных заболеваний, которое мы сегодня наблюдаем. Этот процесс с помощью препарата ЦАГ может быть довольно легко управляемым, тем более, что для патогенетического фармакотерапевтического управления и профилактики ускоренного старения и возраст-ассоциированной патологии уже сегодня есть патогенетические стратегии и доступные аналоги активаторов теломераз.